乙肝抗病毒背景CHB患者存在特异性免疫功能障碍，而NAs无直接的免疫调节作用。现有NAs抗病毒治疗很难彻底清除HBV，仅部分HBVe抗原(HBeAg)阳性并伴有明显丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的患者可实现HBeAg血清学转换，甚至HBV表面抗原(HBsAg)消失或HBsAg血清学转换。大部分CHB患者，尤其是HBeAg阴性CHB和肝硬化患者，需要长期抗病毒治疗。临床实践表明，即使按照国内外现行CHB管理指南或共识建议的标准停药，复发率仍较高。ModifiedfromWeinbaumCM,etal.MMWRRecommRep.2008;57(RR-8):1-20.慢乙肝疾病进展的风险因素NAs长期治疗的必要性乙型肝炎病毒复制循环及NAs作用靶点现有的NAs只作用于HBV复制的(3)、(4)、(5)环节，对病毒复制的其他环节无明显作用。因此，cccDNA可在肝细胞内持续存在并作为HBV的复制模板，持续产生子代HBV，感染其他肝细胞。cccDNA一旦在肝细胞核内形成，即具有高度稳定性，可持续产生子代病毒而不受细胞分裂的影响。据数学模型推算，应用阿德福韦酯(ADV)治疗的患者，需要14.5年才能完全清除其肝细胞核中的cccDNA。因此，尽管NAs治疗可有效抑制HBV复制，少数患者可达到HBeAg血清学转换或甚至HBsAg消失，但肝细胞核内仍存在cccDNA，停药后仍有可能复发。cccDNA、HBeAg和HBsAg的减少或清除主要依赖于宿主免疫系统的作用。NAs可暂时改善机体对HBV的免疫应答，但无直接免疫调节作用。尽管NAs可有效降低肝细胞和血清中HBVDNA水平，但对血清中HBeAg和HBsAg水平无明显降低作用。因此，NAs有限疗程治疗难以达到停药后持久的免疫应答。抗病毒治疗的适应症我国的慢性乙型肝炎防治指南提出的抗病毒治疗的一般适应症包括：①HBVDNA≥105拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml）；②ALT≥2×ULN；如用于干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平<2×ULN；③如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死。具有①并有②或③的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。在掌握这些适应症的同时应当注意的是，首先应排除由药物，酒精合其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常；乙型肝炎肝硬化患者AST水平可高于ALT，可参考AST水平。HBVDNA+++ALT>ULN--年龄>40>40-疾病进展证据有抗病毒肝活检肝活检HBeAg持续阳性>40岁者预后差NUCs可分为三类:L2核苷类(拉米夫定LAM、替比夫定LdT和恩曲他滨)、脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦ETV)以及无环核苷磷酸盐化合物(阿德福韦酯ADV和替诺福韦酯TDF)。我国已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定用于CHB治疗。在美国及欧洲除上述4种药物外,替诺福韦酯也已被批准用于CHB治疗。干扰素α可分为普通IFNα及Peg2IFNα,我国均已批准用于CHB的治疗。治疗乙型肝炎药物Nas与ＩＦＮ-α治疗CHB的优缺点比较ADV的肾脏毒性需要关注代偿期患者连续应用４５年后肾脏毒性的发生率为３％，等待肝移植和移植后患者的发生率更高，每３个月监测血清肌酐和血磷水平是必要的，需要时可更频繁。ETV总体耐受性良好且耐药发生率较低，动物研究中曾有肺部良性肿瘤的报道，但未在人体研究及应用中证实有报道ＥＴＶ治疗基线ＭＥＬＤ评分≥２２的ＨＢＶ相关肝硬化患者中出现乳酸酸中毒其风险。LAM的安全性总体较好，但耐药发生率相对较高,曾有报道出现横纹肌溶解。LdT引起肌病包括横纹肌溶解中枢及外周神经系统的安全问题和相对较高的耐药发生率是临床应用的顾虑。TDF最常见的不良反应主要是胃肠道反应也有报道引起低磷血症及骨代谢异常，此外在ＨＩＶ感染患者中已有肾毒性的报道因此应定期监测肾功能。核苷酸类似物的线粒体毒性可产生全身系统性病变包括肌病、肾毒性、神经病变、胰腺炎、脂肪肝、巨红细胞症、高乳酸血症、乳酸酸中毒等因此应定期严密监测ＣＰＫ、肾功能、血磷、淀粉酶等指标，一旦出现肌病肾毒性骨质疏松神经病变胰腺炎等严重不良反应建议及时更换其他核苷酸类似物治疗。耐药管理病毒学突破是耐药最早的临床表现。发生病毒学突破后，９０％以上的患者可出现生物化学突破。如不及时挽救治疗，可发生病毒学反弹和肝炎发作，也可能出现肝脏功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡。依从性差和／或病毒耐药是ＮＡｓ治疗时出现病毒学突破的主要因素。在病毒学突破前已可检测到基因型耐药和表型耐药。不是所有病毒学突破均由抗病毒耐药突变引起，必须进行确证。