局部用药的毒性研究局部用药的毒性试验是根据局部用药部位的解剖和生理特点设计的。涂剂、擦剂皮肤用药膏剂、凝胶剂其他透皮吸收制剂常用局部用药制剂滴眼剂、滴鼻剂喷雾剂、肌内注射直肠和阴道制剂第一节皮肤用药（制剂）的毒性研究皮肤覆盖全身。表皮较薄，厚为0.1-0.2mm。角质层表皮颗粒层生发层真皮依附于皮下组织，厚约2mm。胶原真皮弹性硬蛋白纤维母细胞二、化学物质对皮肤毒性作用的类型强碱脂溶性溶剂原发性刺激机理镉酸盐银、汞、砷等金属盐特征有明确的毒理学量-效关系。首次接触即可产生某种特征。二）皮肤致敏皮肤致敏为变态反应，包括药物致敏和光敏反应。作用机制药物与蛋白以共价键结合，具用免疫原性。药物在光的作用下，形成半抗原性物质。特征没有明确的毒理学量-效关系。再次接触该药物才能激发特定症状。三）皮肤致癌有机大分子化合物----多环芳烃类金属盐----无机砷盐三、皮肤用药（制剂）毒性研究二）皮肤用药长期毒性试验3）检测项目-每日观察皮肤临床症状、皮肤病力学检查；一般症状、血液学、血液生化指标及病理学检查。4、结果判断进行统计学计算，并应写明安全剂量、中毒剂量、中毒的靶器官以及中毒的可逆性。三）皮肤刺激性试验皮肤刺激反应评分反应分值反应分值红斑水肿无红斑0无水肿0略见红斑1稍有水肿1中度红斑2明显可见(边缘高出皮肤)2严重红斑3皮肤隆起水肿轮廓清晰3紫色红斑并有焦痂形成4水中隆起＞1mm4总分84、结果判断与评价强度平均分值无刺激＜0.5(0-0.5)轻度刺激＜2.0(0.5-2.0)中度刺激＜4.0(0.5-4.0)严重刺激＜6.0(0.5-6.0)极严重刺激＞6.0(6.0-8.0)四）皮肤过敏试验3、试验方法1）试验分组随机分成三组，给药组、赋形剂组、阳性对照组2）致敏接触0.1-0.2ml(g)涂于脱毛区，接触6小时，第七天和14天亦同样方法重复。3）激发接触末次给药后第14天，激发给药，6、24、48和72小时观察皮肤过敏情况。4、结果判断与评价皮肤过敏反应评分标准刺激反应程度分值刺激反应程度分值红斑形成水肿形成无红斑0无水肿0轻度红斑1轻度水肿1中度红斑2中度水肿2重度红斑3重度水肿3水肿性红斑4最高总分值7致敏率分类过敏反应强度致敏率%弱致敏性0-10轻度致敏性10-30中度致敏性30-60高度致敏性60-80极度致敏性80-100红斑形成总分+水肿形成总分反应平均值=合计动物总数皮肤涂抹致癌试验3）给药方法4）给药后观察4、结果判断与评价1）皮肤损伤程度2）组织病理学检查3）皮肤肿瘤发生率计发生率与时间的关系，评定皮肤致癌的效应。五）皮肤吸收试验2）PPG法LED射出的800-940nm红外线照射，收集反射光转变成电压波谱，通过电压波谱变化，计算皮肤吸收量的大小。2、离体皮肤吸收试验1）静态渗透装置上室防药剂，下室接受液，下室中间方皮肤并密封，药剂放于皮肤之上，每隔一定时间后，测定接受液，计算皮肤渗透率。2）流动渗透装置上述方法的改进，接受液为血浆或白蛋白，以5ml/小时的速度灌流，测定不同时间灌流液的药量。以次测定皮肤的透过率。六）皮肤光敏试验第二节眼睛用药刺激性试验角膜结膜炎炎症角膜表面水肿上皮脱落刺激作用结膜充血、水肿灼痛、流泪、畏光慢性结膜炎、睑腺炎、分泌物增多试验目的角膜浑浊刺激性试验试验方法虹膜结果与评价结膜水肿分泌物一）试验目的-观察动物眼睛接触受试物所产生的刺激反应二）试验方法家兔，原液（原膏）加入眼睛肿0.1ml(0.1g)，闭合5-10分钟。6、24、48和72小时至7天眼刺激情况。三）结果与评价眼刺激反应评分眼刺激反应分值角膜浑浊0-4虹膜0-2结膜0-3水肿0-4分泌物0-3总分16眼刺激性评价标准第三节肌内注射用药局部刺激性试验家兔股四头肌肌肉组织结果与评价肌内注射刺激反应评分标准反应级数刺激反应0给药部位无明显反应1给药部位轻度充血，直径0.5cm以下2给药部位中度充血，直径1.0cm以下3给药部位中度充血，红肿，肌肉有变性4出现肌肉褐色变性，坏死0.5cm以下5肌肉严重变性，出现大片坏死超过2认为不符合规定，不可进行肌内注射第四节静脉给药局部刺激性试验第五节滴鼻剂和吸入剂的毒性试验二、滴鼻剂和吸入剂刺激性试验1、试验目的-观察受试物一次滴入或吸入后对动物产生的刺激反应。2、试验方法将受试物滴入或喷雾与动物，24小时后处死动物，观察油污充血、红肿等。3、结果评价第六节应用于直肠、阴道制剂的毒性试验二、直肠、阴道用药长期毒性试验1