分子流行病学第一节概述第二节主要研究内容第三节研究实例分子流行病学产生的背景分子生物学理论和技术的飞速发展1953-DiscoveryofDNAdoublehelix(Crick&Watson)1960s-DNAtranscriptionmechanism1972-RecombinantDNAtechnology1985-PCR(KaryMullis)1990s-HumanGenomeProject2000s-HumanHaplotypeProject人类单倍型图谱计划分子流行病学的发展历程NumbersofPaperswithSubjectWords“MolecularEpidemiology”onMedline国内：1985年开始,将分子生物学研究中一些技术应用于流行病中疾病诊断以及追踪传染源的调查研究。1990年后在流行病学教材中正式列入分子流行病学一章。从1992年第4期起,《中华流行病学杂志》连续7期发表文章，介绍分子流行病学的产生、定义、研究内容、研究手段及其应用。分子流行病学定义分子流行病学是流行病学的一个分支(分子生物学？群体遗传学？)分子流行病学的主要研究内容是各种生物标志物及相关过程分子流行病学的研究方法是随着分子生物学的进展不断更新的特点：传统流行病学研究内容生物标志的概念生物标志(biologicalmarkers,biomarkers)是指能代表生物结构和功能的可识别物质(Phenotype,可测量)。分子生物标志物(molecularbiomarkers)直接反映外来理化因素与细胞靶分子,特别是生物大分子如核酸和蛋白质的相互作用及其后果,是生物标志的主要部分。生物标志物的种类1.体内剂量标志（ID）：外源性物质于暴露后在体内可测量到的剂量标志，表示被人体吸收的外源性物质（性质未改变的或其代谢产物）的数量。吸烟-血或尿中的烟草代谢产物可的宁浓度多环芳烃-尿中的1-羟基芘水平饮食暴露-黄曲霉毒素B1(AFB1)和尿中N-亚硝基化合物的浓度工作暴露和环境污染-血清或脂肪组织中的杀虫剂DDT、多氯联苯PCBs、二氧杂芑环氧化物含量2.生物有效剂量标志（BED）：表示已与靶组织细胞内DNA或蛋白质相互作用的外源性物质或其反应产物的含量。它是反映靶细胞分子内接触剂量的生物标志物,主要包括蛋白质加合物(Proteinadduct)、DNA加合物(DNAadduct)。生物有效剂量标志效应标志（effectmarker,MEF）机体暴露后产生功能性或结构性的生物标志，称为效应标志。生物学反应标志（BR）:反映了由于结合到靶细胞的外源性物质的持续作用，进一步引起细胞与组织的生物学或生化学的变化。这些变化主要发生在细胞特定部位，尤其在基因的某些特定序列；这些变化可引起机体某些不可逆转的生物学效应。疾病标志（MD）健康状态标志（MH）生物学反应标志亚临床（早期）疾病的生物学标志易感性标志（susceptibilitymarkers,MS）个体对疾病发生、发展易感程度的生物标志。易感性主要与宿主的遗传特征,以及生长发育、营养、免疫、机体活动状态等有关。不同疾病的不同阶段，都有可能具有不同的易感性标志。易感性影响着其它生物学标志在机体内的水平；不同个体的易感性不同，与之相关的其它生物学标志的水平也可以不同。突变剂敏感性分析易感性基因标志物：1.人类基因组多态性(SNPs,CNVs)2.基因组表遗传修饰(甲基化，乙酰化)SNP是指在人群中出现的频率1%的先天突变。SNP存在于整个人类基因组中，可能每100~300bp就存在一个SNP，估计总数在数百万个人类基因组计划研究结果表明，不同个体的基因99.9%是一样的，但在序列上有极小(0.1%)的遗传差异，其中主要是SNP。研究表明，正是这0.1%的差异授予你我他特有的表型；这个小小的差异还与个体对疾病(包括肿瘤)的易感性、对药物的反应性差别有密切关系。SNP1(locus1)HaplotypeBlocks单倍型区段分子流行病学的应用2、疾病分布规律以及危险因素致病机理的研究分子流行病学不仅研究环境与宿主体内的致病因子，而且着重研究这些致病的危险因素，特别是化学物质与生物活性物质从暴露开始至疾病发生全过程的各个环节。慢性非传染性疾病－鉴定各种恶性肿瘤的危险因素,并根据个体暴露与遗传等易感因素的相互作用,确定危险度,筛选对特定致癌因子敏感的个体和亚群。传染病－如确定风疹病毒（RV）和巨细胞病毒（CMV）等在人群中母婴传播的危害程度有多大，诱发畸形或死产、流产的危险度如何等。3、疾病易感性的测定在相同的致病因素作用下，只有一部分人发生某种疾病。这是因为人