优化抗菌药物治疗策略磺胺类(百浪多息)弗莱明（1945年诺贝尔医学奖）发明的青霉素，于1941年上市，标志着人类进入抗菌药时代青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！抗菌药物“大爆发”1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发；60～70年代以来，β-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，使抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。有些临床医师过分依赖抗菌药物导致临床惊人的抗菌药物滥用问题，出现了“潘金莲”、“红头盔”、“三素一汤”大夫之称谓。抗菌药物滥用的原因药品的价格越来越高患者的大处方大多含有抗菌药物抗菌药物不合理使用及滥用导致后果增加患者经济负担，造成卫生资源的浪费11耐药性抗菌药物滥用导致“超级细菌”产生自经过“禽流感”、“非典”、“甲流”等与微生物界的大战之后，人类已经稍显疲惫，如今，半路杀出个“超级细菌”号称百药不侵，更是搞得人类有些晕头转向。看看这超级细菌的犯罪史：1920年，医院感染的主要病原菌是链球菌。1960年，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），MRSA取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。1990年，耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食肉链球菌”被发现。2000年，出现绿脓杆菌，对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗菌药物的耐药性达100%；肺炎克雷伯氏菌，对西力欣、复达欣等16种高档抗菌药物的耐药性高达52%-100%。2010年一种可抵抗绝大多数抗菌药物的耐药性超级细菌NDM-1在英美印度等国家小规模爆发，又被西方媒体称为“新德里”细菌，这种细菌名为新德里金属β内酰胺酶-1(NewDelhimetallo-β-lactamase1，简称NDM-1)。超级细菌其实并不是一个细菌的名称，而是一类细菌的名称，这一类细菌的共性是对几乎所有的抗菌药物都有强劲的耐药性。随着时间的推移，超级细菌的名单越来越长，包括鼠疫杆菌、产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单细胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌等，金黄色葡萄球菌是著名的超级细菌。历史和现实的启示解决问题的三大环节优化抗菌药物治疗策略的目标已经提出或正在推广的策略药动学/药效学=PK/PD=Pharmacokinetic/PharmacodynamicsT1/2:半衰期Tmax/h：平均达峰时间/小时Cmax：血药峰浓度AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积）MIC50、MIC90MBC时间依赖性抗菌作用1抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗菌药物浓度维持在细菌MIC之上有关。2临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。一般为40%给药间歇以上。时间（h）药动学/药效学临床意义与应用PK/PDparametersⅠ类：“浓度依赖型”抗菌药①代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B、daptomycin、酮内酯、甲硝唑等。②定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密切。AUC0~24/MIC，亦称AUIC，>35（G十菌）或>100（G一菌），或Cmax/MIC>10。③特点：⑴有首次接触效应(firstexposureeffect)⑵有较长的抗菌药后效应。④用药方案：通过提高Cmax来提高疗效。给药间隔时间也逐渐转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血药浓度，保证其安全性。Ⅱ类：“时间依赖型”抗菌药①代表药：大部分β-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶等。②定义：此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。③特点：无首次接触效应，并具极短的PAE者。④用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过MIC的血药浓度（％T>MIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）。Ⅲ类：其它“时间依赖型”抗菌药①代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、糖肽类及肽类、抗真菌药、链阳霉素、四环素等。②定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度。③特点：此类药物无首次接触效应，又有较强的PAE。④用药方案：关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax(％T＝超过MIC的时间＋药物的PAE时间)。三、降阶梯治疗(De-EscalationTherapy，HittingHard，猛击；)旧观念特性用强效抗菌药物的目的降阶梯治疗策略的临床意义适应降阶梯治疗患者在治疗上应注意问题在治疗上应注意问题原则但在实施降阶梯