1960sLelandHartwell，1970sPaulNurse以芽殖酵母和裂殖酵母为实验材料，利用温度敏感突变株，发现许多与细胞分裂有关的基因（celldivisioncyclegene，cdc）。如：裂殖酵母cdc2、芽殖酵母cdc28突变型在限制温度下无法分裂；Wee1突变型提早分裂，cdc25突变型细胞体积增大而不分裂；cdc2和cdc28都编码一个34KD的蛋白激酶（p34cdc2，p34cdc28），且属于同源物，均能促进细胞周期的进行，在调节G1/S转化中起作用(zuòyòng)。但这两种激酶只有结合相关蛋白后，才表现激酶活性。wee1和cdc25分别表现为抑制和促进CDC2的活性。FissionyeastbuddingyeastCdc25&Wee1mutant1980sTimothyHunt发现海胆的卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期振荡(zhèndàng)，命名为周期蛋白(cyclinA和B)。后来发现各类动物来源的细胞周期蛋白mRNA均能诱导蛙卵的成熟。1988年Lohka将非洲爪蟾的MPF纯化。经鉴定MPF由32KD和45KD两种蛋白组成，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。进一步的研究发现MPF=CDC2+clyclinBMPF=CDC2+CyclinBLelandH.Hartwell二、CDKP21cip1抑制(yìzhì)CDK和PCNATwosuchcheckpoints:1.OneinlateG1:proventsentryintoSphase;2.OneinlateG2:proventsentryintomitosis;P53:generegulatoryprotein.DNAdamageactivatesp53byanindirectmechanism.P21(CKIprotein)bindstoG1/S-CdkandS-Cdkandinhibitstheiractivities,therebyhelpingtoblockentryintoSphase.Mdm2actsasaubiquitinligasethattargetsp53fordestructionbyproteasomes.Phosphrylatedp53reduceitsbindingtoMdm2./四、细胞周期蛋白(dànbái)（cyclin）G1期：在生长因子的刺激下，cyclinD表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游(xiàyóu)的蛋白质如Rb磷酸化，Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。G1-S期：cyclinE与CDK2结合，促进细胞进入S期。CyclinE的抗体能使细胞停滞于G1期。在G2-M期：cyclinA、cyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体。不同(bùtónɡ)类型的CDK/cyclin复合体cellcycleregulationM期CDK的激活起始于分裂期cyclin的积累。其浓度决定于降解的速度；但在大多数细胞的有丝分裂周期(zhōuqī)中，cyclin的积累是因为在G2-M期cyclin基因转录的增强。结合cyclinB的CDK1被Wee1将Thr14和Tyr15磷酸化而不具有活性，使CDK/cyclin不断积累。在M期，Wee1的活性下降，CDC25使CDK去磷酸化，去除了CDK活化的障碍。CDK的激活需要Thr161的磷酸化，它是在CDK激酶（CDKactivatingkinase，CAK）的作用下完成的。CDKactivatingTheactivationofM-phasecyclin-Cdkcomplexes(M-Cdks)triggersentryintomitosis在中期当MPF活性达到最高时，激活后期促进因子APC（anaphasepromotingcomplex），将泛素连接在cyclinB上，cyclinB被蛋白酶体（proteasome）降解(jiànɡjiě)，完成一个细胞周期。分裂期周期蛋白N端有一段序列与其降解(jiànɡjiě)有关，称降解(jiànɡjiě)盒(destructionbox)。当MPF活性达到最高时，通过泛素连接酶催化泛素与cyclin结合，cyclin随之被26S蛋白酶体水解。G1周期蛋白也通过类似的途径降解(jiànɡjiě)，但其N端没有降解(jiànɡjiě)盒，C端有一段PEST序列与其降解(jiànɡjiě)有关。泛素由76个氨基酸组成，高度保守。共价结合泛素的蛋白质能被蛋白酶体识别和降解(jiànɡjiě)，这是细胞内短寿命蛋白和一些异常蛋白降解(jiànɡj