第一节口服降血糖药降血糖药按结构分为：磺酰脲类双胍类辅助类型：α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增效剂非磺酰脲结构口服降糖药改善糖尿病并发症的药物甲苯磺丁脲tolbutamide理化性质合成甲苯磺丁脲的体内代谢本品的降糖作用较弱，但安全有效，临床用于治疗轻中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射剂用于诊断胰岛素瘤；与β受体阻滞剂合用，可增加低血糖危险，掩盖低血糖症状；与胰岛素合用，要注意调整剂量，否则易引起低血糖。本品口服易吸收，30min可在血液中检出，2～3h血药浓度达峰值，维持6～12h，属于短效磺酰脲类降糖药。磺酰脲类药物的发展在20世纪40年代，在用磺胺类抗菌药磺胺异丙基噻二唑(IPTD)治疗伤寒过程中，发现有许多病人感到乏力和头晕，甚至有的死亡。Janbon和同事通过动物实验研究发现该药物可刺激胰腺释放胰岛素产生副作用，从而引起病人急性的或持续性的低血糖，当时并未引起人们对糖尿病治疗的重视。后来，发现具有抗菌活性的磺酰脲类药物氨苯磺丁脲(carbutamide)具有更强的降血糖作用，该药物就成为第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖的药物，由于其骨髓抑制及肝毒性等副作用而被停用，但它却促进了对磺酰脲类降血糖的研究，合成了约12000个磺酰脲类的化合物，其中发现了一些药效高而毒性小的药物。由于这类药物通过口服途径给药，故称为口服磺酰脲类降糖药。依据被发现的时间先后顺序通常把该类药物划分为三代。第一代口服降血糖药第二代口服降血糖药第二代的降低血糖的活性较第一代大数十至数百倍，口服吸收快，作用强且用量小，引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的几率也小。第三代口服降血糖药20世纪90年代，上市的格列美脲（glimepiride）被称为第三代的磺酰脲类降糖药物，具有增加组织对胰岛素敏感性而发挥降血糖的作用，适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病病人。磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。这些取代基导致药物的作用强度和持续时间存在差异，因此治疗范围、适应人群和服药次数、剂量都不尽相同。第一代磺酰脲类的主要代谢方式是苯环上磺酰基对位氧化，甲苯磺丁脲分子对位甲基易氧化失活。妥拉磺脲也是两步氧化成羧基失活，其代谢中间体羟基衍生物仍具有一定降血糖活性，因此妥拉磺脲的作用时间较甲苯磺丁脲长。氯磺丙脲的对位氯原子不易代谢失活，半衰期较长。醋磺己脲的代谢方式不同，其对位羰基先还原为仲醇，使降糖作用增强2.5倍，作用时间也延长。格列本脲glibenclamide在室温的条件下比较稳定，但对湿度比较敏感。其结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解。合成合成路线本品服后2～5h血药浓度达峰值，与蛋白结合率高达95%，持续时间长，在肝脏代谢，代谢反应与第一代不同，发生在磺酰脲的脲基末端环己环上，其主要代谢产物是仍具有15％活性的反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲，代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。由于其代谢产物仍具有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖。格列本脲的体内代谢大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同，其主要代谢方式是脂环的氧化羟基化，代谢产物活性降低，而不是失活。苯环上的甲基由于受苯环吸电子作用很易氧化，所以第一代药物作用时间短。而脂环氧化较难，且代谢产物有效，作用时间长。在20世纪40年代，在用磺胺类抗菌药磺胺异丙基噻二唑(IPTD)治疗伤寒过程中，发现有许多病人感到乏力和头晕，甚至有的死亡。呋塞米（速尿，furosemide)对碳酸酐酶无抑制作用，抑制了髓袢升枝粗段髓质对Cl-的主动重吸收，影响尿的浓缩过程，作用快而强，尿量最高可达原尿的30～40%。而脂环氧化较难，且代谢产物有效，作用时间长。该类药物能抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na＋、Cl－的再吸收，只影响肾脏的稀释功能，对浓缩功能无影响，如氢氯噻嗪。磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。5倍，作用时间也延长。在室温的条件下比较稳定，但对湿度比较敏感。在室温的条件下比较稳定，但对湿度比较敏感。磺胺虽能通过抑制肾脏的碳酸酐酶，减少钠离子的重吸收而产生利尿作用，但不能作利尿药使用，因作用弱，剂量较大，副作用严重，于是对磺胺类碳酸酐酶抑制剂进行研究，寻找利尿药以代替毒性较大的有机汞类利尿药。后来，发现具有抗菌活性的磺酰脲类药物氨苯磺丁脲(carbutamide)具有更强的降血糖作用，该药物就成为第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖的药物，由于其骨髓抑制及肝毒性等副作用而被停用，但它却促进了对磺酰脲类降血糖的研究，合成了约12000